Lê Quý Đôn sinh ngày 5 tháng 7 năm Bính Ngọ (tức 2 tháng 8 năm 1726) tại làng Diên Hà, huyện Diên Hà, trấn Sơn Nam (nay là xã Độc Lập, huyện Hưng Hà, tỉnh Thái Bình).
Ngay từ nhỏ, ông đã bộc lộ tư chất ham học, thông minh, có trí nhớ tốt, được người đương thời coi là "thần đồng". Năm Kỷ Mùi, ông theo cha lên học ở kinh đô Thăng Long. Năm Quý Hợi 1743, ông dự thi Hương và đỗ đầu lúc 18 tuổi. Năm 27 tuổi (Nhâm Thân 1752), ông dự thi Hội, và lần này thì đỗ Hội nguyên. Vào thi Đình, ông đỗ Bảng nhãn. Vì kỳ thi này không lấy đỗ Trạng nguyên, nên kể như cả ba lần thi, ông đều đỗ đầu.
Sau khi đỗ đại khoa, cuộc đời quan trường của Lê Quý Đôn bắt đầu với chức Thị thư ở Viện Hàn Lâm vào năm Quý Dậu (1753) sau làm Toản tu quốc sử. Năm Kỷ Mão (1759), vua Lê Ý Tông mất, triều đình cử ông làm Phó sứ, tước Dĩnh Thành bá, để cùng với Trần Huy Mật, Trịnh Xuân Chú cầm đầu phái đoàn sang nhà Thanh (Trung Quốc) báo tang và nộp cống. Trên đường sang Yên Kinh (nay là Bắc Kinh), Lê Quý Đôn thấy các quan lại nhà Thanh có thói quen gọi đoàn sứ của nước Đại Việt là "di quan, di mục" (quan lại mọi rợ), ông viết thư cho Tổng đốc Quảng Châu để phản đối. Với lời văn chặt chẽ, đanh thép, triều đình nhà Thanh buộc phải ra lệnh bỏ danh từ khinh miệt này và gọi sứ đoàn nước ta là "An Nam cống sứ". Điều đó cho thấy ông là một nhà trí thức có tư tưởng tự tôn và tự hào dân tộc.
Trở về nước, ông được thăng chức Thừa chỉ Viện Hàn Lâm, rồi làm Học sĩ ở Bí thư các để duyệt kỷ sách vở. Năm Giáp Thân (1764), ông dâng sớ xin thiết lập pháp chế, vì thấy một số quan lại lúc bấy giờ "đã quá lạm dụng quyền hành, giày xéo lên pháp luật", nhưng không được chúa nghe. Cũng trong năm đó, ông được cử làm Đốc đồng xứ Kinh Bắc, rồi đổi làm Tham chính xứ Hải Dương , song ông dâng sớ không nhận chức và xin về hưu.
Đầu năm Đinh Hợi (1767, chúa Trịnh Doanh qua đời, Trịnh Sâm lên nối ngôi. Chúa cho triệu Lê Quý Đôn về triều, phong làm chức Thị thư, tham gia biên tập quốc sử, kiêm Tư nghiệp Quốc tử giám. Năm Canh Dần (1770), ông được thăng làm Hữu thị lang bộ Hộ, kiêm Thiêm đô Ngự sử.Mùa thu năm ấy, ông và Đoàn Nguyễn Thụ nhận lệnh đi khám duyệt hộ khẩu ở xứ Thanh Hóa. Xong việc trở về, ông tâu xin tha bớt các thuế thổ sản, thủy sản cho các huyện và thuế thân còn thiếu. Chúa Trịnh liền giao cho triều đình bàn và thi hành. Điều đó cho thấy ông còn là một nhà chính trị quan tâm đến nhân dân, gần gũi nhân dân và hiểu những mong muốn của nhân dân.
Trong bối cảnh triều chính rối ren, nhân dân đói khổ, Lê Quý Đôn lâm bệnh nặng. Ông mất ngày 14 tháng 4 năm Giáp Thìn (tức 11 tháng 6 năm 1784), lúc 58 tuổi. Thương tiếc, chúa Trịnh Tông đã đề nghị với vua Lê Hiển Tông cho bãi triều ba ngày, đồng thời truy tặng Lê Quý Đôn làm Thượng thư bộ Công.
Cùng với việc làm quan, Lê Quý Đôn còn biên tập, viết rất nhiều sách. Tuy nhiên, tác phẩm của ông đã thất lạc ít nhiều, hiện chỉ còn lưu lại khoảng 40 bộ. Đây chính là một kho tài liệu để khảo cứu về lịch sử, địa dư và văn hóa ... của nước Việt. Có thể chia các tác phẩm của ông ra làm năm loại:
1. Các sách bàn giảng về kinh, truyện như “Dịch kinh phu thuyết”, “Thư kinh diễn nghĩa”, “Xuân thu lược luận”.
2. Các sách khảo cứu về cổ thư như “Quần thư khảo biện”, “Vân Đài loại ngữ”.
3. Các sách sưu tập thi văn như “Toàn Việt thi lục”, “Hoàng Việt văn hải”.
4. Các sách khảo về sử ký địa lý như “Đại Việt thông sử”, “Bắc sứ thông lục”, “Phủ biên tạp lục”, “Kiến văn tiểu lục”.
5. Thơ văn như “Quế Đường thi tập”, “Quế Đường văn tập”.
Nhà sử học Phan Huy Chú ở thế kỉ XIX đã nhận xét một cách khái quát mà đầy đủ về nhà bác học Lê Quý Đôn: "Ông có tư chất khác đời, thông minh hơn người mà (vẫn) giữ tính nết thuần hậu, lại chăm học không biết mỏi. Tuy đỗ đạt vinh hiển, tay vẫn không rời quyển sách. Bình sinh (ông) làm sách rất nhiều. Bàn về kinh sử thì sâu sắc, rộng rãi, mà nói về điển cố thì đầy đủ rõ ràng. Cái sở trường của ông vượt hơn cả, nổi tiếng trên đời”.
Có thể nói, đỗ đạt làm quan, khi làm Thị thư ở Viện Hàn Lâm, Toản tu quốc sử hay Hữu thị lang bộ Hộ, khi đi sứ Trung Quốc…, ở vị trí nào, Lê Quý Đôn cũng đều làm tròn trách nhiệm của một trí thức có tinh thần tự tôn, tự hào dân tộc; một viên quan thanh liêm, quan tâm tới nhân dân, gần gũi nhân dân. Bên cạnh đó, ông còn là một tấm gương về học tập, cần cù, chịu khó quan sát để lĩnh hội kiến thức. Chỉ riêng cuốn “Vân Đài loại ngữ” ông đã trích dẫn tới 557 cuốn sách khác nhau. Thật xứng đáng với danh hiệu “nhà bác học lớn của Việt Nam thời phong kiến” và là tấm gương về tinh thần học tập cho mỗi thế hệ học sinh trưởng thành từ mái trường mang tên ông: THPT Lê Quý Đôn - Đống Đa.